Vi vet hvor nye vekttapsmedisiner kommer fra, men ikke hvorfor de virker (2023)

Hver så ofte kommer et stoff som har potensial til å forandre verden. Medisinske spesialister mener at de nyeste eksemplene på å tilby en slik mulighet er de nye medikamentene for behandling av fedme – Ozempic, Wegovy, Mounjaro – og at de kan komme på markedet raskere enn vi tror.

Det er for tidlig å si, men det har aldri vært noe lignende med disse stoffene før.

"De er revolusjonerende," sa Jonathan Engel, en historiker for medisinsk og helsetjenestepolitikk ved Baruch College i New York.

Overvekt påvirker nesten42 prosentav amerikanske voksne, og likevel, hevdet Engel, "vi har vært forsvarsløse mot det." Forskning på mulige medisinske behandlinger for denne tilstanden hadde mislyktes. Farmasøytiske selskaper mistet interessen, og mange ledere trodde, som de fleste leger og medlemmer av offentligheten, at fedme var en moralsk svikt og ikke en kronisk sykdom.

Mens andre medikamenter for å behandle sykdommer som kreft, hjertesykdom og Alzheimers har blitt oppdaget de siste tiårene gjennom en logisk prosess som satte klare mål for legemiddeldesignere, var det ikke veien å komme frem til legemidler for å behandle fedme. dette. Faktisk er mye av informasjonen om disse stoffene fortsatt innhyllet i mystikk. Forskere oppdaget ved et uhell at å utsette hjernen for et naturlig hormon i nivåer som aldri er sett i naturen forårsaket vekttap. De vet egentlig ikke hvorfor, eller om stoffene har langsiktige bivirkninger.

"Alle ville elske å si at det må være en logisk forklaring eller en rekkefølge som du kan forutsi hva som vil fungere," sa David D'Alessio, sjef for endokrinologi ved Duke University som konsulterer for legemiddelselskapet Eli Lilly, blant andre selskaper . — Så langt er den ikke funnet.

Selv om stoffene ser ut til å være trygge, advarer noen spesialister på fedmemedisiner om at vi bør være forsiktige fordi, i likhet med medisiner for å behandle høyt kolesterol eller høyt blodtrykk, må fedmemedisiner tas i evighet slik at pasientene ikke går opp i vekten du har gått ned.

Susan Yanovski, meddirektør for kontoret for fedmeforskning ved National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, advarte om at pasienter må overvåkes for uvanlige, men alvorlige bivirkninger, spesielt siden forskerne ennå ikke vet hvordan medisinene kan brukes. arbeid

Dessverre, la han til, er fedme i seg selv assosiert med en lang liste over alvorlige medisinske problemer som diabetes, leversykdom, hjertesykdom, ulike typer kreft, søvnapné og leddsmerter.

"Alvorlige sykdommer og økt dødelighet lider av personer med fedme bør ikke mistes av syne," advarte han.

Disse medisinene kan forårsake diaré og forbigående kvalme hos noen pasienter. Men det viktigste er dens hovedeffekt. Pasienter hevder at de slutter å ha den konstante trangen til å spise mat. De er fornøyd med mye mindre porsjoner. De går ned i vekt fordi de naturlig spiser mindre, ikke fordi de forbrenner flere kalorier.

Losresultater av en klinisk studiesom ble utgitt 8. august indikerer at Wegovy har andre effekter i tillegg til å hjelpe folk å gå ned i vekt: det kan også beskytte mot hjertekomplikasjoner som hjerteinfarkt og slag.

Problemet er at det fortsatt ikke er godt kjent hvorfor dette skjer.

"Bedrifter liker ikke begrepet prøving og feiling," forklarte Daniel Drucker, som studerer diabetes og fedme ved Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute i Toronto og er konsulent for Novo Nordisk og andre selskaper. "De liker å si," Vi var mest geniale i å designe molekylet," sa Drucker.

Men i dette tilfellet "var de heldige," sa han.

Et veldig ensomt opphav

På 1970-tallet tenkte ikke Joel Habener på fedmebehandlinger i det hele tatt. Han var en akademisk endokrinolog som hadde åpnet sitt eget laboratorium ved Massachusetts General Hospital og lette etter et komplekst, men gjennomførbart forskningsprosjekt.

Han valgte diabetes. Årsaken til denne sykdommen er et høyt sukkernivå i blodet, og behandlingen består vanligvis av injeksjoner av insulin, et hormon som skilles ut av bukspyttkjertelen som hjelper cellene med å lagre sukker. Problemet er at et skudd insulin får blodsukkernivået til å synke, selv om det nivået allerede er lavt. Pasienter bør planlegge injeksjoner med stor forsiktighet, da svært lavt blodsukker kan forårsake forvirring, skjelvinger og til og med bevissthetstap.

To andre hormoner er involvert i reguleringen av blodsukkeret (somatostatin og glukagon) og på den tiden var det ikke godt kjent hvordan de ble produsert. Habener bestemte seg for å studere genene som forteller cellene å lage glukagon.

Den etterforskningen ga ham en stor overraskelse. På begynnelsen av åttitallet,oppdaget et hormon, GLP-1, som finregulerer blodsukkeret. Det virker kun på celler i bukspyttkjertelen som lager insulin, og kun når blodsukkeret blir for høyt.

I teorien var den perfekt som målrettet behandling for å erstatte kraftige insulininjeksjoner.

En annen forsker, Jens Juul Holst ved Københavns Universitet, lagetsamme oppdagelseuavhengig.

Men det var et problem: når GLP-1 ble injisert, bleknet det bort før det nådde bukspyttkjertelen. Det måtte vare lenger.

Drucker, som ledet GLP-1-forskningen på Habeners team, brukte flere år på å prøve å løse problemet. Det var et "veldig ensomt felt," sa han.

Da han ba om å møte på Endocrine Society for å holde foredrag, fikk han en avtale for slutten av siste dag av årsmøtene.

«Alle hadde dratt til flyplassen; folk fjernet utstillinger, sa han.

Fra slutten av 80-tallet til begynnelsen av 90-tallet snakket han til nesten tomme auditorier.

Lykkeslaget skjedde takket være en tilfeldig oppdagelse som ikke ble verdsatt på den tiden.

I 1990, John Eng, en forsker ved Department of Veterans Affairs Bronx Medical Center i New York City,Jeg var på utkikk etter interessante nye hormoneri naturen som kunne brukes i medisiner for mennesker.

Han ble interessert i Gila-monsteret, en slags giftig øgle, da han fikk vite det på en eller annen måteholdt blodsukkernivået stabiltda han ikke spiste mye, ifølge en rapport fra National Institutes of Health, som finansierte arbeidet hans. Så Eng bestemte seg for å se etter kjemikalier i krypdyrets spytt. Han oppdaget en variant av GLP-1 med lengre levetid.

Eng fortalte The New York Times i 2002 at Department of Veterans AffairsJeg hadde ikke ønsketpatent på hormonet. Så Eng patenterte det og lisensierte det til Amylin Pharmaceuticals, som begynte å teste det for å se om det kunne være et diabetesmedisin. Stoffet, exenatid eller Byetta, ble solgt i USA i 2005.

Men Byetta måtte injiseres to ganger om dagen, en funksjon som frarådet bruken. Selskapets kjemikere fortsatte med å se etter versjoner av GLP-1 som varer lenger.

Hos Novo Nordisk begynte noen kjemikere å bruke et velkjent triks. De koblet løst GLP-1 til et blodprotein som holdt det stabilt lenge nok til at det kunne forbli i sirkulasjon i minst 24 timer. Men når GLP-1 slipper proteinet, bryter enzymer i blodet det raskt ned. Så kjemikerne måtte endre den grunnleggende strukturen til hormonet - en kjede av aminosyrer - for å finne en mer holdbar variant.

Etter en kjedelig prosess med prøving og feiling,Novo Nordisk produserte liraglutid, et GLP-1-basert medikament med tilstrekkelig varighet til å administrere en daglig injeksjon. De kalte den Victoza, og US Food and Drug Administration (FDA) godkjente den som en diabetesbehandling i 2010.

Det viste seg at det hadde en uventet bivirkning: Pasienter gikk litt ned i vekt.

en trist historie

Fedme var blitt en blindvei i legemiddelindustrien. Ingen testet medikament fungerte veldig bra, og alt som forårsaket selv et beskjedent vekttap hadde alvorlige bivirkninger.

For et flyktig øyeblikk på slutten av 1990-tallet var det håp da Jeffrey Friedman, en forsker ved Rockefeller University i New York, fant et hormon som fortalte hjernen hvor mye fett som var i kroppen. Laboratoriemus som var genmodifisert for å ikke ha hormoner spiste glupsk og ble enormt fete. Forskerne var i stand til å finjustere et dyrs vekt ved å endre mengden hormon det mottok.

Friedman kalte hormonet leptin. Amgen kjøpte rettighetene til leptin og begynte i 1996 å teste det på mennesker. De gikk ikke ned i vekt.

Matthias Tschöp fra Helmholtz München, et forskningssenter i Tyskland, kjenner til den frustrasjonen. Han forlot akademia for tre tiår siden for å jobbe hos Eli Lilly i Indianapolis, entusiastisk for leptin og fast bestemt på å bruke vitenskapen til å finne et vekttapsmedisin.

"Jeg ble veldig inspirert," sa Tschöp.

Da leptin mislyktes, prøvde han et annet tarmhormon, ghrelin, hvis virkning var motsatt av leptin. Jo mer ghrelin et dyr hadde, jo mer spiste det. Kanskje et medikament som blokkerer ghrelin ville få folk til å gå ned i vekt.

"Igjen, det var ikke så enkelt," sa Tschöp, som forlot Lilly i 2002.

Kroppen har så mange overflødige kretser for samspillet mellom nerveimpulser og hormoner for å kontrollere vekten at justering av en rett og slett ikke gjorde noen forskjell.

Og det var et annet hinder, sa Tschöps tidligere kollega i Lilly, Richard Di Marchi, som også var leder i Novo Nordisk.

sultende rotter

Novo Nordisk, som i dag har 45,7 prosent avglobale insulinmarkedet, anså seg selv som et selskap dedikert til diabetes.

Men en bedriftsforsker, Lotte Bjerre Knudsen, kunne ikke slutte å tenke på de lovende resultatene av noen studier med liraglutid, GLP-1-medikamentet som varer lenge nok til å injiseres bare én gang daglig.

På begynnelsen av 1990-tallet studerte Novo-forskere rotter som hadde blitt gittimplanterte svulsterbukspyttkjertelceller som produserer store mengder glukagon og GLP-1, fant de ut at dyrene nesten helt hadde sluttet å spise.

"Disse rottene sultet," forklarte Knudsenen videoserieutgitt av Novo Nordisk Foundation. "Så vi visste at det var noe i noen av disse peptidene som var veldig viktig for å regulere appetitten."

Andre studier av akademiske forskere avslørte at rotter mistet appetitten hvis GLP-1 ble injisert i hjernen deres. Noen mennesker som fikk et intravenøst ​​drypp av GLP-1 spiste 12 prosent mindre ved lunsjbuffeen enn de som fikk placebo.

Så Knudsen lurte på hva som stoppet ham fra å undersøke om liraglutid kunne brukes til å behandle diabetes og også fedme.

Det møtte delvis motstand fordi noen bedriftsledere var overbevist om at fedme skyldtes mangel på vilje. En av promotørene for GLP-1 vekttapsforskningen, Mads Krogsgaard Thomsen, nåværende administrerende direktør i Novo Nordisk Foundation og tidligere vitenskapelig leder i selskapet, sa i videoen utgitt av stiftelsen at det tok "seks måneder å overbevise " dets administrerende direktør at "fedme ikke bare er et livsstilsproblem."

Knudsen bemerket også at selskapets forretningsavdeling hadde kjempet med ideen om å markedsføre liraglutid for to separate formål.

"Det er for diabetes eller for å gå ned i vekt," husker hanstiftelsesvideoserien.

Endelig, etter godkjenningen av liraglutid i 2010for diabetes, Knudsens forslag om å studere dette stoffet som et hjelpemiddel for å gå ned i vekt ble akseptert. Etter noen kliniske studier godkjente FDA bruken for å behandle fedme under navnet Saxenda i 2014. Dosen var nesten dobbelt så stor sombehandle diabetes. Pasientene mistet ca.fem prosent av vekten din, et moderat beløp.

Men Martin Holst Lange, konserndirektør for utvikling i Novo Nordisk, sa i et telefonintervju at det var minst like bra som andre vekttapsmedisiner og uten bivirkninger som hjerteinfarkt, hjerneslag eller død.

"Vi var veldig spente," sa han.

Utover diabetes

Til tross for fremskritt i vekttapsfunksjonalitet, forble Novo Nordisk fokusert på diabetes og prøvde å lage en lengre varig GLP-1 slik at pasienter ikke måtte injisere seg selv daglig.

Resultatet var et annet GLP-1-legemiddel, semaglutid, som varte lenge nok til at pasientene kun kunne injisere seg selv en gang i uken. Den ble godkjent i 2017 og selges nå under navnet Ozempic.

Ogsåredusert vekt(15 prosent, tre ganger det som ble indusert av Saxenda, stoffet én gang daglig), selv om det ikke var klart hvorfor. Plutselig så selskapet ut til å ha en revolusjonerende behandling for fedme.

Men Novo Nordisk kunne ikke markedsføre Ozempic som en vekttapsmetode uten FDA-godkjenning for den spesifikke bruken.

I 2018, ett år etter at Ozempic ble lisensiert for diabetes, startet selskapet enklinisk utprøving. I 2021 mottok Novo Nordisk FDA-godkjenning for å markedsføre det samme fedmemiddelet med en ukentlig injeksjon med en høyere maksimal dose. Navnet han ga til dette stoffet var Wegovy.

Men selv før Wegovys godkjenning, hadde folk allerede begynt å ta Ozempic for fedme. I annonser for stoffet nevnte Novo Nordisk at mange som tok det gikk ned i vekt.

Det viste seg at å antyde det var mer enn nok. Snart, ifølge Jeffrey Mechanick, en endokrinolog ved Icahn School of Medicine ved Mount Sinai, begynte pasienter å kjøpe Ozempic. Leger foreskrev det for off-label bruk av personer som ikke hadde diabetes.

"Det var noen gimmicker," sa Mechanick. Noen leger merket sine pasienter som prediabetikere for å hjelpe dem med å få forsikringsdekning.

Innen 2021, drevet av sosiale medier, et generelt hysteri om å gå ned i vekt ogen aggressiv markedsføringskampanje av Novo Nordisk, nyheten om at Ozempic hjalp folk med å gå ned i vekt nådde et vippepunkt, sa Caroline Apovian, meddirektør for Senter for vektkontroll og velvære ved Brigham and Women's Hospital og en konsulent ansatt i Novo Nordisk og andre selskaper. Alle snakket om Ozempic, selv om Wegovy var stoffet som hadde blitt godkjent det året for behandling av fedme.

Men Wegovy tok ham igjen.

I juli skrev leger i USA ut omtrent 94 000 resepter i uken for Wegovy, sammenlignet med rundt 62 000 i uken for Ozempic. Imidlertid er Wegovy i så høy etterspørsel at selskapet ikke kan produsere nok, ifølge talspersonen Ambre James-Brown. Så foreløpig, så lenge det klarer å skalere opp produksjonen, selger selskapet stoffet kun i Norge, Danmark, Tyskland og USA. Og på apotekene i de landene er det ofte mangel.

For sin del har Apovian, som mange andre legemiddelspesialister i fedme, nå avtaler med pasienter gjennom neste år.

Mer narkotika, flere mysterier

Hvorfor Ozempic og Wegovy er så mye mer effektive enn Saxenda er fortsatt et mysterium. Hvorfor fører en ukentlig injeksjon til at pasienter går ned mye mer i vekt enn en daglig injeksjon?

Medisinene, ifølge Randy Seeley, en fedmeforsker ved University of Michigan, korrigerer ikke for mangel på GLP-1 i kroppen, siden overvektige mennesker produserer nok GLP-1. Medisinene utsetter snarere hjernen for et nivå av hormoner som ikke sees i naturen. Pasienter som tar Wegovy får fem ganger så mye GLP-1 de ville produsere som svar på Thanksgiving-middagen, forklarte Seeley.

I tillegg forklarer han at i hjernen «går narkotika til uvanlige steder». De går ikke bare til de områdene som antas å kontrollere ønsket om å overspise.

"Hvis du skulle designe et stoff, ville du si at det er en dårlig idé," sa Seeley, som har konsultert for blant annet Novo Nordisk og Eli Lilly. Målet til legemiddeldesignere er presisjon: stoffet skal bare gå til cellene som trenger det.

På grunn av sin kjemiske struktur, bør GLP-1 ikke engang gå til noen områder av hjernen som den sniker seg inn i.

"Ingen forstår det," sa Seeley.

Wegovy er imidlertid bare begynnelsen.

Diabetesmedisinen laget av Lilly, tirzepatide eller Mounjaro, forventes å bli godkjent av FDA for bruk i behandling av fedme i år. Dette stoffet forbinder GLP-1 med GIP, et annet hormon i tarmen.

GIP-hormonet alene produserer i beste fall et lite vekttap. Men kombinasjonen av disse to hormonene kan hjelpe folk å miste omtrent 20 prosent av vekten, i gjennomsnitt.

"Ingen forstår helt hvorfor," innrømmet Drucker.

Et annet Lilly-medikament, retatrutide, ser ut til å føre til vektreduksjon, selv om det er i de tidlige stadiene av testingen.24 prosent, gjennomsnittlig.

Amgens eksperimentelle stoff, AMG 133, kan være enda bedre, men det er et større mysterium. Den kombinerer GLP-1 med et molekyl som blokkerer GIP.

Det er ingen logisk forklaring på hvorfor to tilsynelatende motsatte tilnærminger fungerer like.

Forskere fortsetter å undre seg over disse biokjemiske mysteriene. Men leger og pasienter har sin egen konklusjon: stoffene virker. Folk går ned i vekt. Den konstante praten i hjernen deres om mat og spising har forsvunnet.

Og mens stigmatiseringen av fedme og den kulturelle stereotypen om at overvektige mennesker ikke prøver hardt nok for å gå ned i vekt, henger igjen, er noen eksperter optimistiske. Nå sier de at pasienter ikke lenger trenger å skylde på seg selv eller føler seg mislykkede når de ikke kan gå ned i vekt.

"Epoken med 'bare gå ut, kosthold og tren' er over," sa Rudolph Leibel, professor i diabetesforskning ved Columbia University Irving Medical Center. "Nå har leger verktøy for å håndtere fedme."

Gina Kolataskriver om vitenskap og medisin. Hun har vært en to ganger Pulitzer-prisfinalist og er forfatter av seks bøker, inkludertBarmhjertighet i forkledning: En historie om håp, en families genetiske skjebne og vitenskapen som reddet dem.Mer fra Gina Kolata